DRKS - Deutsches Register Klinischer Studien

Studienakronym/Studienabkürzung

Opposite II: REDESIGN Studie

Internetseite der Studie

Kein Eintrag

Allgemeinverständliche Kurzbeschreibung

Das Magenkarzinom bildet die dritthäufigste Ursache von tumor-bedingten Todesfällen weltweit. In westlichen Ländern wird die Mehrzahl der Diagnosen in lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Tumorstadium gestellt. Seit Publikation der wegweisenden MAGIC Studie stellt die perioperative Chemotherapie das Standardvorgehen bei Patienten mit resektablen, lokal fortgeschrittenen Tumoren dar. Moderne Kombinationstherapien wie etwa das FLOT Regime haben zu einer weiteren Verbesserung der Prognose geführt. Dennoch erleidet die Mehrzahl der Patienten nach initial kurativer Therapie einen Rückfall und verstirbt an der Erkrankung. Ein deutliches histologisches Ansprechen nach neoadjuvanter Therapie, definiert als <10% vitaler Tumorzellen im Primarius, wird bei rund 30% der Patienten beobachtet. Eine Individualisierung der perioperativen Therapie basierend auf molekular definierten Subgruppen ist bislang nicht etabliert.

Wissenschaftliche Kurzbeschreibung

1.1. Therapie des lokal fortgeschrittenen, resektablen Magenkarzinoms Das Magenkarzinom bildet die dritthäufigste Ursache von tumor-bedingten Todesfällen weltweit. In westlichen Ländern wird die Mehrzahl der Diagnosen in lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Tumorstadium gestellt. Seit Publikation der wegweisenden MAGIC Studie stellt die perioperative Chemotherapie das Standardvorgehen bei Patienten mit resektablen, lokal fortgeschrittenen Tumoren dar. Moderne Kombinationstherapien wie etwa das FLOT Regime haben zu einer weiteren Verbesserung der Prognose geführt. Dennoch erleidet die Mehrzahl der Patienten nach initial kurativer Therapie einen Rückfall und verstirbt an der Erkrankung. Ein deutliches histologisches Ansprechen nach neoadjuvanter Therapie, definiert als <10% vitaler Tumorzellen im Primarius, wird bei rund 30% der Patienten beobachtet. Eine Individualisierung der perioperativen Therapie basierend auf molekular definierten Subgruppen ist bislang nicht etabliert. Nach Auftreten eines Rezidivs kommt bei der großen Mehrzahl der Patienten nur eine palliative Therapie in Betracht, wobei das mediane Überleben von Patienten mit metastasierter Erkrankung nur rund 11-13 Monate beträgt, bei Patienten mit HER-2 überexprimierenden Tumoren bei zusätzlicher Gabe von Trastuzumab rund 16 Monate. 1.2. Individualisierung der Therapie des Magenkarzinoms Mit Applikation von modernen taxanhaltigen Chemotherapie-Regimen wird ein gutes Ansprechen bei rund 30% der Patienten unter neoadjuvanter Therapie beobachtet, eine weitere Steigerung dieser Rate mit rein zytostatischer Therapie scheint unwahrscheinlich. Neben der Gruppe der HER-2 überexprimierenden Tumoren existieren bislang keine molekular-definierten Subgruppen, für die eine zugelassene zielgerichtete Therapie verfügbar ist. Zahlreiche zielgerichtete Substanzen, wie etwa EGFR Antikörper, mTOR Inhibitoren oder cMET Antikörper erbrachten in unselektionierten Patientenkollektiven in Phase III Studien keinen Überlebensvorteil gegenüber der zytostatischen Standardtherapie. 1.3 Resistenzentwicklung unter Therapie Viele zielgerichtete, aber auch zytotoxische Therapien führen häufig zu einem kurzzeitigen Ansprechen gefolgt von einem Rückfall, der meist innerhalb eines Jahres auftritt, da der selektive Druck der Therapie das Auswachsen resistenter Tumorzellen verstärkt. Zwei verschiedene Mechanismen werden dafür verantwortlich gemacht: Erstens die intratumorale Heterogenität (ITH): Subpopulationen innerhalb des Tumors weisen eine intrinsische (=primäre) Resistenz auf (z.B. spezifische RAS-Mutationen, die wirksame Anti-EGFR-basierte Therapien verhindern). Zweitens entwickeln Tumorzellen durch höhere Mutageneseraten oder andere adaptive Mechanismen Fluchtmechanismen, um sich der Wirkung der Therapie zu entziehen (=sekundäre Resistenz). Räumliche und longitudinale Biopsien von Tumorproben sind entscheidend, um die Komplexität und Dynamik der ITH und der Tumorplastizität unter der Behandlung zu erfassen. Für Darmkrebs wurde gezeigt, dass auf patienten-abgeleiteten Organoiden (PDOs) von Kolonkarzinomen basierende Forschung zur ITH in der Lage ist, subklonspezifische Unterschiede im Ansprechen auf die Behandlung aufzuzeigen. Längsschnittanalysen bei Patienten sind aufgrund organisatorischer Schwierigkeiten und ethischer Bedenken bzgl. der notwendigen multiplen Biopsien schwer zu erhalten. Hier können PDOs ein wertvolles Instrument darstellen, um die klonale Entwicklung unter Therapie zu erfassen und behandlungsbedingte Ausweichmechanismen zu modellieren. Durch ein besseres Verständnis der molekularen Veränderungen im Magenkrebs unter Behandlungsdruck könnte ggf. in Zukunft die Therapieresistenz bei einem einzelnen Patienten vorhergesagt werden. Hierdurch wäre es möglich, präventive Strategien zu finden oder adaptierte aufeinander abgestimmte Therapien zu entwickeln, um die aufkommende Resistenz zu überwinden, idealerweise während der Patient noch eine wirksame Therapie erhält. 1.4. Organoide Organoide stellen eine neuartige innovative Zellkulturmethode dar, die das Auswachsen von organspezifischen Stammzellen erlaubt. Die Methode wurde weiterentwickelt und erlaubt mittlerweile auch das Auswachsen von Krebsstammzellen aus Primärtumoren in PDOs. In einem nächsten Schritt wurden PDO-Biobanken etabliert, welche sodann u.a. Hochdurchsatz-Medikamentenscreenings an PDOs erlauben. Eine PDO-Biobank von humanen Magenkrebs-Patienten, die die Heterogenität der Erkrankung widerspiegelt und das Screening von Therapeutika ermöglicht, wurde von der AG Stange am Uniklinikum Dresden und anderen Gruppen etabliert. Die vorläufigen Ergebnisse der Opposite Studie (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03429816; EK Dresden #169052018) weisen darauf hin, dass mit Hilfe von Magenkrebs-PDOs das Ansprechen auf die FLOT Therapie vorhergesagt werden können. Somit erscheint diese Technologie auch dazu geeignet, die Entwicklung von Resistenzen unter FLOT Therapie zu untersuchen.