DRKS - Deutsches Register Klinischer Studien

Studienakronym/Studienabkürzung

Hi-STEP1

Internetseite der Studie

Kein Eintrag

Allgemeinverständliche Kurzbeschreibung

Eine synchrone peritoneale Metastasierung beim fortgeschrittenen Magen- oder Kolonkarzinom stellt trotz moderner Therapieverfahren immer noch eine verheerende Diagnose für die betroffenen Patienten dar. Denn nicht nur die Lebensqualität ist unter anderem durch Passagestörungen und Ileus deutlich reduziert, auch die Lebenserwartung ist drastisch eingeschränkt. So beträgt die durchschnittliche Lebenserwartung bei einer unbehandelten Peritonealkarzinose (PC) ca. 3 Monate. Durch eine moderne systemische Chemotherapie kann das Gesamtüberleben zwar erhöht werden, eine Heilung ist jedoch nicht möglich. Im Rahmen einer multimodalen Therapie hat sich bei gering ausgeprägter PC eine Behandlungskombination bestehend aus vollständiger chirurgischer Resektion (zytoreduktive Chirurgie, CRS) und Perfusion mittels hyperthermer intraperitonealer Chemotherapie (HIPEC) etabliert. Es konnte gezeigt werden, dass mit dieser Behandlungsmethode eine deutliche Steigerung des Gesamtüberlebens erreicht werden kann. Jedoch sind PC-Rezidivraten mit bis zu 80% immer noch sehr hoch. Zudem mangelt es diesem Behandlungsverfahren trotz weltweitem Einsatz seit über 30 Jahren an Standards sowie an patientengerichteter Individualisierbarkeit. So sind allein für die PC bei Kolonkarzinom international über 60 verschiedene HIPEC-Schemata in Verwendung, welche sich bislang hauptsächlich auf Beobachtungsstudien oder prospektiven Single-Arm Studien berufen. Aufgrund der fehlenden Standards und dem immer noch schlechtem Langzeitüberleben, bietet die PC ein klinisches Setting zur präklinischen Medikamententestung z.B. mittels Organoidmodellen, um eine auf jeden einzelnen Patienten zugeschnittene, optimale Behandlung in Zukunft zu ermöglichen. Die vorliegende explorative Pilotstudie zielt auf die Etablierung von Organoidkulturen aus Tumormaterial für die präklinische Testung von HIPEC-Schemata in Form von Mono- und Kombinationstherapien, um so den prädiktiven Wert des Organoidmodells hinsichtlich der Effektivität der HIPEC-Prozedur zu untersuchen. Parallel erfolgen umfassende molekulargenetische Untersuchungen an den etablierten Organoidkulturen, um molekulare Alterationen, die mit einer Resistenz gegenüber der systemischen neoadjuvanten Therapie assoziiert sind, zu identifizieren und potentiell wirksame Zielgerichtete Substanzen zu definieren. Alternative Chemotherapeutika sowie zielgerichtete Substanzen werden sodann in einem in vivo Mausmodell getestet, mit dem Ziel erste in vivo Daten zu generieren hinsichtlich einer individualisierten HIPEC Therapie.

Wissenschaftliche Kurzbeschreibung

1.1. Peritonealkarzinose und deren Behandlungsmöglichkeiten. Eine Peritonealkarzinose (PC) bei Magen- oder Kolonkarzinomen reduziert sowohl die Lebensqualität als auch das Gesamtüberleben der Patienten enorm, was sich ohne eine Behandlung in einer medianen Überlebenszeit von etwa 3 Monaten widerspiegelt (Lopez-Basave 2018, Cir Cir; Ji 2020, Ann Surg Oncol). Zwar konnte gezeigt werden, dass eine systemische Chemotherapie das Überleben bei fortgeschrittenem Magen- und Kolonkarzinom mit Fernmetastasierung verlängert, jedoch profitieren Patienten, welche an einer PC leiden, nicht im selben Maß von einer solchen systemischen Therapie. Dieses Phänomen wird auf die sogenannte „Peritoneum-Blut-Schranke“ zurückgeführt, einer Barriere zwischen submesothelialem Gewebe und der peritonealen Oberfläche. Diese Schranke limitiert Nährstoff- und Sauerstofftransport und reduziert ebenso die Effektivität systemischer Chemotherapeutika (Los 1989, Cancer Res; González-Moreno 2007, Recent results in cancer research). Basierend auf dieser Hypothese wurde das Behandlungskonzept einer intraperitonealen Chemotherapie entworfen, die in Hyperthermie durchgeführt wird (HIPEC). Vor der HIPEC erfolgt regelhaft eine vollständige operative Resektion aller PC-Herde (zytoreduktive Chirurgie, CRS). Die Hyperthermie zeigte sich hierbei als vorteilhaft, aufgrund einer erhöhten lokalen Eindringtiefe sowie einer verstärkten Zytotoxizität der Chemotherapie (Sugarbaker 2007, Int J Hyperthermia). 1.2. Aktuelle Probleme bei der Behandlung einer Peritonealkarzinose Auch wenn vor allem retrospektive Datenauswertungen oder prospektive Single-Arm Studien vielversprechende Überlebensdaten für das HIPEC-Verfahren aufzeigen (Kim 2001, Gastric Cancer; Gill 2011, J Surg Oncol), konnte bislang — selbst nach 30 Jahren der Durchführung dieses Verfahrens — keine Standardisierung erreicht werden. Weltweit sind hingegen multiple HIPEC-Schemata mit einer Vielzahl verschiedener Chemotherapeutika beschrieben, welche sehr unterschiedliche Ansprechraten selbst bei gleicher Tumorentität zeigen (Sugarbaker 2018, Curr Oncol Rep). Allein für die PC bei Kolonkarzinom sind nur für die Wahl des Chemotherapeutikums und dessen Dosierung über 60 verschiedene HIPEC-Schemata beschrieben, ohne weitere Einflussfaktoren wie Zeit, Temperatur oder Trägerlösung zu berücksichtigen (Yurttas 2018, J Clin Med). Zudem konnte eine aktuelle randomisierte Studie keine positiven Effekte einer Kombination aus CRS und HIPEC auf die Überlebenszeit nachweisen (Quénet 2012, Lancet Oncol). Jedoch sind die Ergebnisse dieser Studie schwer umstritten, denn das genutzte HIPEC-Schema (hochdosiertes Oxaliplatin für 30 Minuten) erscheint heutzutage als nicht mehr adäquat. Wegen hoher Rezidivraten einer PC nach erfolgter CRS und HIPEC (ca. 60-80%), sprechen sich einige Autoren aktuell für eine proaktive Second-Look Chirurgie im Rahmen des Follow-ups aus. So wurde bei Patienten mit makroskopischem PC-Rezidiv erneut eine CRS mit HIPEC durchgeführt, Patienten ohne makroskopisches PC-Rezidiv erhielten nur eine HIPEC. In beiden Patientengruppen konnte auf diese Weise die Rezidivrate einer PC signifikant gesenkt werden im Vergleich zu Patienten ohne Second-Look OP (Sugarbaker 2019, Indian J Surg Oncol). 1.3. Organoide und deren Nutzen in der individualisierten Behandlung einer Peritonealkarzinose Aufgrund der großen Anzahl unterschiedlicher HIPEC-Schemata, des Fehlens von Standards sowie der verheerenden Überlebensraten der Patienten, stellt eine PC ein klinisches Setting zur Implementierung von präoperativen Medikamentenscreenings zur Bestimmung des optimalen Schemas für jeden einzelnen Patienten dar. Eine vielversprechende Methode zur präklinischen Testung sind sogenannte Patienten-abgeleitete Organoide (patient-derived organoid, PDOs), ein neuartiges 3D Zellkulturverfahren, welches das Anwachsen von humanem Krebsgewebe ermöglicht (Seidlitz 2020, Cell Death Differ). In einer von uns durchgeführten co-klinischen Studie (OPPOSITE Studie) konnten wir eine hohe Konkordanz von in vitro Organoid Ansprechen und in vivo Ansprechraten von Patienten mit Magenkarzinom auf eine chemotherapeutische Behandlung feststellen. Wir und andere Arbeitsgruppen sind in der Lage auch aus PC-Herden PDOs zu generieren. Eine Behandlung mit häufig genutzten Chemotherapeutika als auch auf eine Behandlung unter „HIPEC-Bedingungen“ konnte bei PC PDOs ebenfalls variierende Ansprechraten der Organoide aufzeigen (Ubink 2019, Br J Surg; Forsythe 2020, Ann Surg Oncol). Als nächster Schritt ist es notwendig den prädiktiven Wert von PC PDOs in der korrekten Vorhersage der HIPEC-Ansprechraten von Patienten zu überprüfen. Dies wollen wir mit der vorliegenden Studie Hi-STEP1 durchführen. Sollten sich in dieser co-klinischen Studie positive Ergebnisse zeigen hinsichtlich einer Korrelation von in vitro Ansprechen von PC PDOs und dem Patientenansprechen, wäre das die Grundlage für eine klinische Studie, in welcher Patienten anhand des Ansprechens ihrer PC PDOs stratifiziert und individuell behandelt werden, um so das Outcome zu verbessern (potentielle Hi-STEP2 Studie).